Por el occidente algunos capitanes de Cortes, principalmente Cristóbal de Olid, Gonzalo de Sandoval y Francisco Cortes de San Buena Aventura lograron pacificar las poblaciones indígenas de Colima, Michoacán, Jalisco y Nayarit, en los años que siguieron a la caída de Tenochtitlan. En 1522 Cortes envío una expedición para someter a los pueblos de Colima. Las tropas encabezadas por Juan Rodríguez de Villafuerte fracasaron después de algunas batallas y solo se logro su conquista con el refuerzo de Gonzalo de Sandoval. Hacia el sur, un grupo comandado por Pedro de Alvarado salio de México en 1523, cruzando por Oaxaca y Chiapas hasta llegar a tierras de Guatemala, cuya conquista consumaron en 1524.
Ese mismo año, Hernán Cortes emprendió una expedición a las Hibueras (actualmente Honduras) para someter la rebelión de su enviado Cristóbal de Olid. Después de un penoso viaje, se encontró con que Olid ya había muerto. A su retorno a la Ciudad de México en 1526, se le inicio un juicio para juzgarlo por los crímenes que le imputaban sus enemigos, por lo que tuvo que embarcarse hacia España para defender su conducta ante el Rey. Mientras tanto, ejerció el poder una Audiencia Gobernadora formada por cuatro oidores y un presidente, cargo que recayó en Nuño de Guzmán.
En 1529, ante el inminente regreso de Cortes como capitán general de la Nueva España , Guzmán renuncio a su puesto y emprendió una expedición de conquista hacia el noroeste. En su transito por Michoacán, las tropas de Niño de Guzmán cometieron grandes atropellos en contra de los purépechas, que ya estaban sometidos al poder español. El canzonci o gobernante Tangaxoan, que los recibió en paz, fue torturado y ejecutado. La expedición continuo su camino por los cuales estados de Guanajuato,
Jalisco, Colima, Nayarit y Sinaloa. Al tiempo que arrasaba con los poblados indígenas, Guzmán fundo las ciudades de Guadalajara, Tepic y Culiacán como avanzadas españolas del territorio al que se nombro Nueva Galicia. Nuño de Guzmán fue destruido, apresado y juzgado por sus crímenes en 1536, permaneciendo en prisión hasta su muerte.
Cristóbal de Oñate, gobernador de la Nueva Galicia , comisiono a Juan de Tolosa para que emprendiera la conquista de Zacatecas en 1541. Este lugar se convirtió en unos de los puntos más importantes del país por su riqueza minera, gracias a lo cual se desarrollaron importantes poblaciones en el camino hacia la Ciudad de México, como Querétaro, Aguascalientes y la Villa de San Miguel.
En la zona maya de Campeche y Yucatán, otro capitán de Cortes, Francisco de Montejo, intento en 1527 la conquista de esas regiones pero no pudo lograrlo. Sin embargo, su hijo y su sobrino pudieron finalizar esa conquista. La ciudad de Campeche fue fundada en 1540 y Mérida en 1542.
